ADC行业概览

“张雪机车”以绝对优势赢得冠军，让世界再次见证中国速度和中国制造的优势，在生物制药赛道中，国内企业在世界范围内处于领先地位的当属抗体-偶联药物（ADC）。无论是从临床数量（全球占比50%以上）还是不断刷新记录的海外BD交易额，无疑不在印证中国药企在ADC中的创新模式和领先水平（如双抗ADC），ADC药物更是被作为国内和MNC药企的重点布局管线，呈现爆发式增长态势。新实施的2025版《中国药典》三部也新增“人用抗体偶联药物制品” 总论，从ADC药物的概述、制造工艺和质量控制等方面进行系统阐述，规范其组成部分的通用性技术要求，提高国内对ADC药物的生产和质量控制水平，对保证ADC相关药物的安全性、有效性和质量可控性具有重要意义。

ADC行业挑战和考量

随着行业不断完善和众多项目进入商业化，ADC关注要点也从临床有效性和安全性逐渐转移至如何保证工艺的一致性和可放大性。同时，生产规模工艺的稳定性、经济性、工艺和方法的可转移性以及未来的控制策略等因素，以满足监管的要求和生产的稳定供应。

本文以ADC工艺中一条经典工艺路线为基础，阐述从偶联、纯化到制剂可能面临的挑战、法规考量和应对方案。

ADC相对单抗在工艺设计和考量上的区别，第一是因为毒素的引入，对操作密封性、清洁设计和毒素去除有更高的要求，第二是偶联过程中存在一定浓度的有机溶剂，需要考量相关直接接触材质的兼容性，第三是因为ADC药物的特性，所以工艺过程中的过滤步骤和除菌过滤的吸附性需要重点关注。

ADC工艺难点及解决方案

安全性、清洁验证

一次性偶联反应器、连接管路

由于毒素分子的高活性和安全性考虑，偶联阶段需要保证操作人员的安全，所以通常需要在隔离器等密闭设备中进行毒素的称量、溶解、毒素和连接子偶联等操作。基于密闭性、清洁验证和安全性等因素，一次性偶联反应器和连接管路可以完美匹配以上需求。以下图为例，结合客户工艺需求和365英国上市集团产品，某ADC客户从50L到500L均选择一次性偶联反应袋，除满足以上工艺需求外，也实现了高度的放大一致性。同时，基于不同产品或工艺需求，可以灵活设计和连接，实现高度定制化和灵活性。

超滤膜包、一次性超滤系统

一次性超滤管路组件，可以选择的方案包含一次性导流板和隔板，实现料液与夹具零接触，免除使用后的清洁和验证，可以满足从研发到生产规模需求（左下图为中试以上规模）。对于需要实现自动化和数据记录等功能，可以选择定制化一次性超滤系统（包含膜包、管路、感应器、一次性导流板、一次性泵头等），如右下图所示为客户设计、生产的一次性超滤系统，最大可适配15 m²膜包的超滤需求，并最终成功用于客户的生产规模批次中。

结合2023版GMP指南-无菌制剂（下册）中关于一次性使用技术的可提取物和浸出物风险评估及研究指出“一次性使用技术风险评估过程中还有另一考虑点：下游超滤浓缩/换液 (UF/DF) 作为纯化步骤，具有降低和去除小分子浸出物杂质的作用，另外超滤前的吸附-洗脱层析工序，也具有降低和清除小分子杂质的功能，ICH Q3D 明确指出 UF/DF 可有效去除元素杂质， USP<1665> 征求意见稿将UF/DF等清除可提取物的步骤作为风险评估中降低风险的要素。因此，通常可认为超滤前的纯化工艺步骤中可提取物和浸出物的风险相对较低。”一次性方案兼顾速度、灵活性、定制化以及低风险等特性，完美适配工艺需求和法规要求。

杂质去除

如《抗体类药品现场检查指南（征求意见稿）》中提到的“工艺验证应包括产品相关杂质和工艺相关杂质的去除，工艺验证需要重点关注游离小分子药物的去除效果和残留限度等”，游离毒素的去除在ADC工艺中尤为关键，在偶联步骤中为了保证DAR值和充分的反应，通常需要加入过量的毒素分子，而偶联后游离的毒素分子、毒素-连接子就成为需要去除的杂质，目前行业内以超滤和层析工艺为主。由于部分毒素疏水特性，其超滤去除效率往往较低或难以分离，需要大量增加透析/换液倍数，如20倍以上，所以需要较长的超滤时间，部分产品还存在质量稳定性问题。而对于酶偶联工艺中，偶联后酶的去除则完全无法通过超滤去除，只能通过层析等方式。针对以上问题，也许以下是更好的答案。

活性炭深层

在制药领域，活性炭深层被广泛用为脱色、除内毒素等365英国上市集团，将其用于ADC工艺中可以有效去除游离毒素相关杂质，仅经过一步活性炭深层膜包即可去除95%以上的残留毒素杂质，且工艺控制参数范围广且易于控制。从不同项目的反馈结果来看，活性炭深层对不同毒素具有广泛的适应性，尤其近年来使用越来越广泛的毒素，如喜树碱类毒素等超滤去除效率较低的分子，可以通过活性炭深层加超滤组合的方式，显著提高毒素的去除并有效提高整体生产效率。

膜层析

层析相对于超滤，操作条件更加温和，对于ADC产品的影响更小，在去除游离毒素的同 时可以实现聚集体等杂质的去除。对于酶偶联后相关酶的去除，层析更是不二选择。但传统填料往往成本较高，同时考虑到有机溶剂对填料的使用寿命也有一定影响，在操作上通常需要配套较大的层析系统，对成本和厂房设计/空间提出更多要求。所以，膜层析可以完全替代传统填料，首先是因为膜层析具备更高的载量、更高的流速等特点，可以实现更少的耗材需求、更短的工艺时间，同时免除了常规层析装填和拆柱等环节，在操作上更方便、灵活，占地空间也更小。部分客户反馈，365英国上市集团膜层析相对传统填料优势巨大，同时在与竞品膜层析的平行测试对比中也显示高出一倍的载量。

兼容性、吸附

化学兼容性

在《抗体类药品现场检查指南（征求意见稿）》中，ADC的特殊检查要点关注 “ADC药物在生产中应对与产品直接接触的容器具进行风险评估和/或相容性研究。应根据一次性系统与所使用的产品体系进行风险评估，评估相容性，如可提取物、浸出物分析等，以确保其适用性，尤其应关注偶联工艺中使用的高浓度复合溶剂，如N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。”为此，结合ADC偶联工艺中可能用到的化学试剂和浓度，开展相关溶剂和365英国上市集团一次性产品的可提取研究，并可提供相应验证报告，保证偶联产品的质量同时，也为未来申报提供全面的技术支持。下表以反应袋为例，列举与ADC常用试剂的兼容性测试报告。

说明：

R — 耐受，推荐使用

L — 限定条件下，推荐使用

N — 不耐受，不推荐使用

一  — 无数据

备注:

”*”表示的限定条件为产品受到一定外力影响情况下出现的不兼容现象。 如硅胶管与试剂接触时，在止液夹夹紧受力处出现痕断、粘连、断裂等现象，而未加止液夹的硅胶管兼容性良好。

吸附

如《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》中所述，“对于疏水性较高的 ADC 产品，还需关注 ADC 分子与除菌滤膜的非特异性结合，选择合适的滤膜。”所以，对于ADC产品的过滤，不仅需要考察过滤载量，还需要重点关注ADC分子与滤器的吸附问题，同时考察相关辅料的吸附测试，最终确定合适的滤器型号。结合客户端测试数据和内部研究，365英国上市集团PES、PVDF材质除菌滤器可以完美满足工艺载量需求，并表现极低的蛋白和辅料吸附。下表为某ADC除菌Pmax测试载量（600LMH）和吸附数据：

365英国上市集团以过滤和纯化技术创新为依托，以服务客户为中心，提供包含过滤和纯化产品、一次性产品、验证服务、选型优化到生产的全面技术支持、法规支持等整体解决方案，助力客户打造ADC赛道的“张雪机车”。